22 марта 2021
Дозирование низкомолекулярных гепаринов и анти-фактор Xa активность у пациентов с новой коронавирусной инфекцией COVID-19
Ройтман Е.В., Буланов А.Ю., Печенников В.М.
М.: Тромбоз, гемостаз и реология. 2020. №4
Введение. Низкомолекулярные гепарины (НМГ) рекомендованы всем госпитализированным пациентам с COVID-19. Однако эффективная доза НМГ неизвестна, и эскалация дозы НМГ представляется уместной для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Цель исследования: анализ дозирования НМГ для лечения COVID-19-ассоциированной коагулопатии, а также индикаторов, указывающих на необходимость коррекции доз этих препаратов. Материалы и методы. В период апрель-июнь 2020 г. обследовано 49 человек с диагнозом COVID-19. НМГ получили 43 пациента: 25 человек — эноксапарин натрия, 18 — далтепарин натрия. При лабораторном обследовании определяли С-реактивный белок, количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, концентрацию фибриногена, активность антитромбина III, протромбиновое время, концентрацию Д-димера и анти-фактор Ха активность (анти-Ха активность). Данные были представлены как медиана (Me), нижний (LQ) и верхний (UQ) квартили. Статистический анализ включал в себя проверку на нормальность распределения по критерию Шапиро–Уилка, сравнение независимых групп по критерию Манна–Уитни при уровне значимости < 0,05, корреляционный анализ с применением критерия Спирмена, регрессионный анализ с использованием F-критерия. Многомерный поэтапный анализ результатов исследования проводили методами кластерного, дискриминантного и ROC-анализа. Результаты. Установлено, что воспалительный ответ у мужчин и у женщин протекает с различающимися акцентами в рамках системы гемостаза. Если анти-Ха активность была ниже 0,4 МЕ/мл, то выбранная доза НМГ никак не влияла ни на процессы тромбообразования и воспаления, ни на течение заболевания в целом. При анти-Ха активности в диапазоне 0,4–0,6 МЕ/мл воспалительный ответ также преодолевал эффект НМГ. Только при анти-Ха активности>0,6 МЕ/мл была выявлена достоверная корреляция между анти-Ха активностью и суточной дозой НМГ (r = 0,493; p = 0,031). Выявление в этой группе такой связи означает, что часть поступившего в организм НМГ уже была «потрачена» на противовоспалительные цели, а оставшаяся проявила эффект, направленный на другую цель назначения НМГ, т. е. собственно антитромботический. При этом ROC-анализ не подтвердил значимость концентрации фибриногена в прогнозе достижения антитромботической эффективности НМГ. Кластерный анализ достоверно разделил исходную выборку в точке анти-Ха активность=0,6 ЕД/мл. Из 43 пациентов, получивших НМГ, только у 15 (34,9%) выбранная доза НМГ анти-Ха активность > 0,6 ЕД/мл, тогда как у оставшихся анти-Ха активность оказалась ниже данного значения, несмотря на большую вариацию полученного НМГ: AUC = 0,482 (95% ДИ = 0,298– 0,665) со статистической значимостью p = 0,848. Дискриминантный анализ показал, а ROC-анализ подтвердил, что для достижения антитромботического эффекта требуется коррекция дозы с учетом веса тела пациента, а целевым значением анти-Ха активности является 0,65 ME/мл. Заключение. Антитромботический эффект как искомый результат применения НМГ достижим только при дозировании с учетом массы тела пациента, независимо от того, снижена она, нормальная или повышена. Развитие антитромботического эффекта должно выявляться, а его стабильность подтверждаться на основе определения анти-Ха активности, которая должна быть не менее 0,65 МЕ/мл. Анти-Ха активность ниже данного значения может служить указанием на необходимость коррекции дозы НМГ у пациентов с COVID-19-ассоциированной коагулопатией.