Атрофия мышц при повторных введениях ботулотоксина

Обзор сатьи из журнала Toxins — на этот раз об атрофии мышц на фоне регулярных введений ботулотоксина (Botulinum Toxin Induced Atrophy: An Uncharted Territory).
Авторы справедливо замечают, что несмотря на осведомлённость клиницистов об этом явлении, масштабного анализа проблемы не проводилось. И если иногда развитие мышечной атрофии может не иметь никакого значения ни для пациента, ни для врача, в ряде случаев атрофия может влиять как на эстетические (например, ситуация, когда контуры лица приобретают вид песочных часов из-за атрофии височных мышц на фоне введения туда ботулотоксина), так и функциональные аспекты. В обзоре рассматривается целый ряд факторов, которые могут влиять на вероятность развития атрофии и её выраженность.
1. Тип ботулотоксина. Ботулотоксин типа А приводит к большей атрофии, чем ботулотоксин типа В. Это, по всей вероятности, связано с различными мишенями этих нейротоксинов в комплексе SNARE. Так, белок SNAP-25, который расщепляется ботулотоксином типа А, играет важную роль не только в сливании везикулы с пресинаптической мембраной, но также и в регуляции аксонального роста (он широко экспрессируется на конусах роста аксонов) — ключевого момента в спрутинге (реиннервации) после денервации нейротоксином.
2. Возраст. Скелетные мышцы содержат мышечные волокна типов I (медленные, окислительные), IIa(быстрые окислительно-гликолитические) и IIb (быстрые гликолитические, быстроутомляемые). Волокна I типа характеризуются более ранней, стремительной и устойчивой реиннервацией после введения ботулотоксина по сравнению с волокнами IIa и IIb типов. С одной стороны, с возрастом в мышцах уменьшается доля мышечных волокон IIb типа (что ускоряет реиннервацию), но с другой стороны, по мере взросления/старения уменьшается также и число сателлитных мышечных клеток — стволовых клеток мышечной ткани, играющих важную роль в регенерации мышц.
Более того, чем больше возраст, тем выше вероятность того, что стволовые мышечные клетки пойдут по адипогенному пути дифференцировки. Интересен тот факт, что, например, наружные мышцы глаз уникальны, т. к. в отличие от мышц конечностей в них сателлитные мышечные клетки непрерывно пролиферируют и регенерируют в ответ на действие внешних повреждающих факторов. Жевательные же мышцы, тоже имеющие краниальную иннервацию, обладают низкой регенерирующей способностью по сравнению с мышцами конечностей. Такая разница может объясняться разным происхождением сателлитных клеток в рассматриваемых мышцах: в жевательных мышцах они происходят из клеточных линий, активно экспрессирующих транскрипционный фактор Isl1, который является негативным регулятором миогенной дифференцировки и ингибирует экспрессию маркеров дифференцировки мышц, миогенина (фактор транскрипции, важный для репарации мышц) и тяжёлой цепи миозина.
3. Пол. Андрогенные рецепторы способствуют сдвигу отношения мышечных волокон в пользу I типа (медленных). Эстрогены стимулируют экспрессию инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (IGF-1), который в свою очередь стимулирует спрутинг. В этой связи мужчинам может требоваться меньшая доза ботулотоксина, чем женщинам (в особенности женщинам в постменопаузе).
4. Ожирение. Ожирение приводит к уменьшению доли мышечных волокон I типа, поэтому людям с избытком жировой ткани может требоваться меньшая доза ботулотоксина для профилактики мышечной атрофии.
5. Различное соотношение волокон I и IIb типов в разных мышцах. Поскольку реиннервация мышечных волокон IIb типа происходит медленнее, в мышцы с их бо́льшим содержанием (например, латеральная широкая мышца и кивательная мышца) можно вводить меньшие дозы ботулотоксина для предотвращения атрофии мышц.
6. Другие характеристики мышцы: расположение, иннервация, эмбриологическое происхождение. Проксимальные мышцы, иннервирующиеся более коротким аксоном, реиннервируются раньше дистально иннервируемых мышц. Более того, оказалось, что, например, на долю волокон II типа в жевательной мышце может оказывать влияние асимметричная конфигурация нижней челюсти: у людей с её латеральной девиацией в жевательной мышце на стороне девиации будет отмечаться большее содержание волокон II типа. Ещё один важный аспект — краниальные мышцы содержат больше сателлитных мышечных клеток, чем мышцы со спинальной иннервацией (см. также выше п. 2). По этой причине для профилактики атрофии в дистальные мышцы и мышцы со спинальной иннервацией можно вводить меньшие дозы ботулотоксина.
7. Сопутствующая патология. Митохондриальная цитопатия, например нарушения морфологии митохондрий и их числа (в норме мышечная клетка может содержать от нескольких сотен до 2500 митохондрий), а также ультраструктурные особенности мышцы требуют более тщательного расчёта дозы у пациентов с митохондриальной патологией, сахарным диабетом и ожирением, а также у людей с наличием в семейном анамнезе заболеваний мышц. Это связано с тем, что ботулотоксин может нарушать структуру митохондрий и угнетать экспрессию генов, необходимых для нейтрализации активных форм кислорода, а последние нарушают синаптическую передачу за счёт влияния на всё тот же комплекс SNARE.
8. Мышечные веретёна. Мышечные веретёна представляют собой инкапсулированный чувствительный орган, состоящий из поперечно-полосатых интрафузальных мышечных волокон. Эти структуры имеют афферентную иннервацию Ia и II нервными волокнами и получают эфферентную иннервацию от гамма-мотонейронов спинного мозга. Ботулотоксин денервирует как экстра-, так и интрафузальные мышечные волокна, влияя тем самым на тонус мышц не только прямым образом (через расслабление экстрафузальных волокон), но косвенно за счёт снижения мышечного тонуса (через временное устранение эфферентации гамма-мотонейронов). Локализация, количество и глубина мышечных веретён отличается между разными мышечными группами. Мышцы с поверхностным расположением и большим числом мышечных веретён более предрасположены к действию ботулотоксина, что может обусловливать необходимость в меньшей дозе препарата для их инъецирования.
9. Отложение жировой ткани. По данным нескольких работ, в инъецированной ботулотоксином мышце происходит частичное развитие жировой инфильтрации мышечной ткани, что связывают в т. ч. с активацией сателлитных клеток (см. выше). Мышечные волокна I типа обладают большим адипогенным потенциалом, что следует принимать во внимание, ведь отложение жировой ткани в мышце может маскировать истинную выраженность мышечной атрофии. Кроме того, ботулотоксин может провоцировать развитие дисферлинопатии. Дисферлин является важным мембранным белком: он участвует в репарации мышечной мембраны, а его дефицит лежит в основе поясно-конечностных мышечных дистрофий с внутримышечным накоплением липидов. Более того, дисферлин взаимодействует с комплексом SNARE и участвует в обеспечении структурно-функционально целостности нервно-мышечного синапса. По этой причине разрушение SNARE-комплекса может дестабилизировать дисферлин, что, возможно, вносит свой вклад в отложение липидов в мышцах, как при дисферлинопатиях. Вероятно, у гетерозиготных носителей патогенных мутаций в гене дисферлина имеется более высокая предрасположенность к жировой инфильтрации мышц на фоне повторных инъекций ботулотоксина.
10. Перфузия мышцы. Этот пункт обзора показался противоречивым. Авторы ссылаются на работу Matic et al. от 2007 г. (The Effects of Botulinum Toxin Type A on Muscle Blood Perfusion and Metabolism), согласно которой, у кроликов введение ботулотоксина типа А в мышцу вызывало (!) высвобождение кальцитонин ген-родственного пептида (CGRP, белок из 37 аминокислот, синтезирующиеся путём альтернативного сплайсинга матричной РНК гена кальцитонина), который обладает мощным вазодилатирующим действием. Это идёт вразрез с превалирующими представлениями о том, что ботулотоксин, наоборот, блокирует его высвобождение на периферии, модулируя тем самым восприятие боли. Действием CGRP в мышце некоторыми исследователями объясняется увеличение перфузии мышцы после введения ботулотоксина. С другой стороны, японскими учёными (Kubota etal., 2008) на добровольцах было показано, что ограничение перфузии мышц препятствует их атрофии от бездействия. На этом основании высказывается предположение, что ограничение притока крови к инъецированной ботулотоксином мышце и применение блокаторов кальцитонин ген-родственного пептида может уменьшать выраженность атрофии мышцы.
В целом обзор дал некоторые интересные факты о физиологии мышц и влиянии на неё ботулотоксина. Напишите в комментариях, насколько, по вашему мнению, действительно актуален вопрос атрофии мышц при повторных введениях ботулотоксина.

Автор Юрий Селивёрстов
Читать в источнике...